汇总：“不限癌种”高选择热门靶点FGFR已上市化药专利布局

来源：药渡

撰文：药丸     编辑：安非他命

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）无疑是目前“泛瘤种”治疗聚焦的热门靶点之一。

自首款FGFR激酶抑制剂Erdafitinib获批晚期尿路上皮癌，随后Pemigatinib等相继获批胆管癌，目前多款FGFR激酶抑制剂已在不同肿瘤类型中开展研究。

截止2023年9月，目前已获批4款选择性FGFR靶向抑制剂，包括Erdafitinib厄达替尼（2019年）、Pemigatinib培美替尼（2020年）、Infigratinib英菲格拉替尼（2021年）及Futibatinib福巴替尼（2022年）。

表1. 已获批的选择性FGFR靶向抑制剂，截止2023年9月

下文主要围绕该靶点已上市化药，从专利角度分析该靶点药物布局，以期为同仁提供一些思考。

01

全球首款——Erdafitinib

Erdafitinib（厄达替尼）是由Astex Pharmaceuticals Inc和Janssen合作研发的一款First-in-Class小分子药物，是一种FGFR1-4拮抗剂。目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗尿路上皮癌。这是全球首款获得批准上市的FGFR抑制剂，也是FDA批准的第一个针对转移性膀胱癌的靶向治疗疗法。

图1. Erdafitinib化学结构式

FDA获批具体适应症：厄达替尼用于治疗携带有FGFR2或FGFR3突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。

中国注册进展：原研，2015-06-05首次批准临床，进展：III期（招募完成），2018-11-27公开。仿制，无仿制申请/批准上市，无临床BE情况。

核心专利概览：化合物专利WO2011135376A1，2011/4/28申请。美国：US8895601被橙皮书收录，预计2033/04/12到期；中国：进入授权2项专利CN102858765B（母案）及CN104725362B（分案），2011/4/28申请，预计2031/4/28到期。

美国橙皮书还收录了该产品的组合物及用途专利，具体核心专利可查看下表。

表2. Erdafitinib核心专利详情；A代表发明公开，B代表发明授权

中国化合物专利

具体查看及简要分析

专利1：化合物专利CN102858765B（专利申请号：CN201180021785.5），2011-04-28申请，历经2次审查获得授权，预计2031-04-28到期。经查看，2次审查意见均未提及新颖性及创造性问题，可见具备一定新创性。本专利涉及保护一项包括厄达替尼在内的通式化合物。

专利2：化合物专利CN104725362B（专利申请号：CN201510087109.8），2011-04-28申请，历经1次审查获得授权，预计2031-04-28到期。审查意见书指出权利要求5、8及12、14不符合专利法26条4款规定，亦未提及新颖性及创造性问题，可见具备一定新创性。本专利申请号为201180021785.5，申请日为2011年4月28日，发明名称为“ 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请。

注：《专利法实施细则》第42条规定：一件专利申请包括两项以上发明、实用新型或者外观设计的，申请人可以在本细则第54条第1款规定的期限届满前，向国务院专利行政部门提出分案申请。

02

中国首款——Pemigatinib

Pemigatinib（佩米替尼/培美替尼）是由Incyte Corp研发的一款小分子药物，是一种FGFR1-3拮抗剂。目前，该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗胆管癌、胆管上皮癌和胆道癌。这是中国首款获得批准上市的FGFR抑制剂，为我国晚期胆管癌成人患者带来新选择。

图2. Pemigatinib化学结构式

中国获批具体适应症：用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有 FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。

中国注册情况：原研，2022年3月获批上市（中国，信达生物权益）；仿制，无仿制申请/批准上市，无临床BE情况。

核心专利概览：化合物专利WO2014007951A2，2013/6/12申请。美国：US 9611267被橙皮书收录，预计2035/01/30到期；中国：进入授权3项专利，分别为CN104507943B（母案）、CN107383009B（分案）及CN107652289B（分案），2013/6/12申请，预计2033/6/12到期。

美国橙皮书还收录该产品的用途相关专利，具体核心专利可查看下表。

表3. Pemigatinib核心专利详情；A代表发明公开，B代表发明授权

中国化合物专利

具体查看及简要分析

专利1：CN104507943B（专利申请号：CN201380041027.9），2013-06-12申请，历经2次审查获得授权，预计2033-06-12到期。经查看，第一次及第二次审查意见通知书均指出相关新颖性或创造性问题。但是申请人进行答复并克服了提出的相关问题后获得授权。

图3. Pemigatinib知识产权第一次审查意见通知书

专利2及专利3都是申请号为201380041027.9、申请日为2013年6月12日、发明名称为“作为FGFR抑制剂的取代的三环化合物”的中国发明专利申请的分案申请。

图4. Pemigatinib知识产权第二次审查意见通知书

03

首款美国撤市——Infigratinib

Infigratinib（英菲格拉替尼）是由诺华制药研发的一款小分子药物，是一种FGFR1-3拮抗剂。目前，该药物已经于2021年获批胆管癌，但最新消息信息，本品已经从美国撤市。

本品涉及相关企业情况：2018年，BridgeBio从诺华获得infigratinib。之后，联拓生物获得中国权益（2020年），Helsinn Healthcare获得美国权益（2021年）。

美国撤市情况：拥有美国权益的Helsinn Healthcare宣布永久停售Infigratinib，并称这一决定是基于商业原因。

中国：拥有中国权益的联拓生物指出，infigratinib将继续研究用于胃癌，2023年6月公布了infigratinib用于治疗胃癌患者的IIa期概念验证试验顶线结果，并宣布其在中国获得突破性疗法认定，用于既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部进展期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。

表4. Infigratinib核心专利详情；A代表发明公开，B代表发明授权

04

新款——Futibatinib

Futibatinib（福巴替尼）是由大鹏药品工业株式会社和大冢制药株式会社研发的一款小分子药物，是一种FGFR1-4拮抗剂。目前，该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗胆管上皮癌和胆管癌。不同于前几款竞争性抑制剂，Futibatinib是一款共价结合的更稳固的、不可逆的抑制剂。

FDA获批具体适应症：Futibatinib用于治疗携带FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌经治的成人患者。

中国注册情况：原研及仿制均暂无进展。

核心专利概览：化合物专利WO2013108809A1，2013/1/17申请。美国：US9108973被橙皮书收录，预计2033/02/23到期；中国进入1项专利，CN103958512B，2013/1/17申请，预计2033/1/17到期。

晶型专利WO2016159327A1，2016/3/31申请。美国：US10434103被橙皮书收录，预计2036-03-31到期；中国进入2项专利，分别CN107406455B（母案）及CN111393446B（分案），2016/3/31申请，预计2036/3/31到期。

表5. Futibatinib核心专利详情；A代表发明公开，B代表发明授权

中国化合物专利

具体查看及简要分析

专利CN103958512B（申请号：CN201380003870.8），2013-01-17申请，历经1次审查获得授权，预计2033-01-17到期。审查意见通知书未指出新颖性或创造性问题，可见该专利具备一定新创性。本专利涉及保护一项包括Futibatinib在内的通式化合物。

05

小结

FGFR作为靶向治疗领域新晋的研究热点，成为目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一。如果进行FGFR具体药物专利调研，除了化合物/晶型/盐型专利外，在立项调研的时候也要重点查看跟踪用途专利。

专利检索及分析在新药立项调研过程中有着重大意义，专利检索工作的健全，可以避免重复研究和专利侵权，从而实现专利掘金，轻松应对纠纷。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！